O nome “São Sebastião” deve-se as expedições de Américo Vespúcio, que em 20 de Janeiro de 1502 batizou a terra com o nome do santo, segundo o calendário Litúrgico, já que na época, os ideais portugueses eram colonizar e difundir a fé cristã. 

Durante o período das Capitanias Hereditárias, as terras de São Sebastião foram doadas pela corte portuguesa a Pero Lopes de Souza, filho de família nobre portuguesa e quem passou a administrar a cidade. Ainda em 1530, ele partiu em missão ordenada pelo rei Dom Manuel para tomar posse e explorar as tais terras brasileiras. 

O movimento por São Sebastião se intensificou a partir de 1600, durante o período de colonização, pois sua posição geográfica e o porto natural proporcionaram possibilidades comerciais que geraram interesse de colonos e donatários. E então em 16 de março de 1636 o povoado de São Sebastião foi elevado à categoria de Vila, isto é, passou a obter emancipação político-administrativa. 

Entre 1670 e 1720, a colônia viveu uma época de intensa urbanização, pois devido a descoberta do ouro, tornou- se porto de escoação do minério. Os portugueses visando obterem ainda mais lucro, resolveram instalar engenhos de cana-de-açúcar na região. E em 1743, foi construído o engenho da Fazenda Santana, um dos raros testemunhos arquitetônicos da prosperidade econômica açucareira da vila de São Sebastião, sendo um dos primeiros erguidos no litoral da capitania de São Paulo. Um dos fatores determinantes para o sucesso dos engenhos paulistas foi a presença da mão de obra indígena, os Tupinambás ao norte da região, e os Tupiniquins ao sul separados pela praia de Boiçucanga, aliás, é por isso que a maioria das praias recebem nomes com influências indígenas, com Cambury, Ubauba, Bertioga e a própria Boiçucanga etc.

Com a escravatura indígena, a alternativa encontrada pelos portugueses foi o da cultura cafeeira, já que além de técnicas semelhantes aos da cana, o solo e clima brasileiro contribuíam para o plantio. Porém, desta vez, São Sebastião não só não obteve tanto sucesso, como ainda acabou perdendo parte de seu território para regiões vizinhas onde o cultivo estava mais bem aprimorado. 

Nessa época foram construídos inúmeros quilombos (locais onde negros que conseguiam fugir se refugiavam); alguns estão presentes até hoje e viraram comunidades quilombolas reconhecidas e protegidas pelo município, como a de Cambury.

Antes de São Sebastião se tornar a cidade de hoje, ainda passou por um período conturbado de pirataria, quando corsários holandeses, franceses e ingleses, invadiram a cidade para saquear minérios e até o extrativismo de pau brasil, nesse momento a cidade construiu um sistema de defesa com inúmeros canhões pela baía, que também se fazem presente nos dias atuais, em certas praias e portos como monumentos e artefatos históricos. 

Os caiçaras voltaram então para pesca artesanal e agricultura de subsistência que foram mantidas desde então, com destaque para banana. 

Somente após 1930 com a abertura da rodovia dos Tamoios e com acesso facilitado, é que São Sebastião voltou a ter um crescimento econômico e populacional considerável; E, após a década de 70, a melhoria da rodovia que liga São Sebastião a Santos possibilitou o surgimento de uma nova vertente: a exploração turística.  A faixa marinha e adjacências passaram a ser ocupadas por casarões de veraneio. Os caiçaras visualizaram um novo e próspero segmento econômico. Assim a cidade abriu- se para o turismo, colocando como atrativo as lembranças e memórias de seu passado ainda presente nas ruas da cidade.